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肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞性质的小部分细胞群体，具有高度自我更新、自我繁殖和多向分化潜能。研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤的发生发展、复发、转移以及耐药的元凶，发掘对肿瘤干细胞具有特别疗效的药物对肿瘤的临床治疗意义重大。《中国科学报》记者从华中科技大学获悉，该校生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授与杨祥良教授团队在该领域有新进展。相关成果日前发表在国际期刊《药理学研究》上。
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相关原理示意图。受访者供图
近年来，线粒体被认为是肿瘤干细胞起源和发展的关键驱动亚细胞单元，线粒体在自噬、能量代谢和氧化应激等方面决定着肿瘤干细胞的命运。因此，开发具有靶向线粒体功能的新型小分子有望根除肿瘤干细胞。
基于以上背景，科研团队的研究以临床在研药物氯尼达明（LND）为药效团，与线粒体靶向单元阳离子三苯基磷（TPP+）偶联，得到命名为HYL001的候选化合物。研究结果显示，对比LND，HYL001对乳腺癌干细胞和肝癌干细胞的IC50分别降低了约380倍和340倍，机制研究揭示了HYL001通过抑制谷氨酰胺酶的表达，阻滞谷氨酰胺代谢，抑制三羧酸循环，放大线粒体氧化应激，最终诱导肿瘤干细胞凋亡。
值得指出的是，该项研究不仅在荷瘤小鼠模型上探讨了HYL001清除肿瘤干细胞的高效性，也与同济医院张必翔主任医师和丁则阳主任医师团队合作，在临床肝癌患者手术切除的肿瘤组织样本上进一步确证了HYL001可降低肝癌样本中肿瘤干细胞比例，凸显了HYL001具有良好的临床转化前景。
李子福教授长期从事开发纳米载药系统和小分子用于清除肿瘤干细胞的研究，此项工作是李子福教授课题组在靶向肿瘤干细胞方向的又一重要研究成果。2018年至今，李子福教授课题组发现高压氧可通过降低肿瘤中肿瘤干细胞比例赋能纳米药物，提出改善肿瘤力学微环境，促进药物递送，清除肿瘤干细胞的新策略，研制了重构肿瘤免疫微环境境以清除肿瘤干细胞前药分子，基于羟乙基淀粉构建了新型纳米药物高效清除肿瘤干细胞，并系统的阐明可以通过“五得原则”设计高效纳米药物来清除肿瘤干细胞策略。
本研究是前期工作的进一步拓展，开发的候选化合物HYL001可高效清除肿瘤干细胞。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106740
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